生物標志物手冊

第1章　緒論 1
1.1　定義 1
1.2　歷史上的生物標志物 2
1.3　生物標志物的分類 2
1.3.1　響應治療措施的生物標志物 3
1.3.2　藥物動力學/藥效學的生物標志物 4
1.3.3　預測生物標志物 4
1.3.4　有效生物標志物 4
1.4　生物標志物的類型 5
1.4.1　基因作為生物標志物 5
1.4.2　蛋白質作為生物標志物 6
1.4.3　蛋白質組學 6
1.4.4　DNA生物標志物 7
1.4.5　線粒體DNA 7
1.4.6　線粒體突變 7
1.4.7　RNA生物標志物 7
1.4.8　轉錄組學 8
1.4.9　微RNA 9
1.4.10　代謝物組學 9
1.4.11　糖組學 10
1.4.12　單核苷酸多態(tài)性 10
1.4.13　單體型分析 10
1.4.14　疾病的細胞生物標志物 11
1.4.15　干細胞生物標志物 11
1.4.16　癌癥干細胞生物標志物 12
1.4.17　內皮糖蛋白作為干細胞的功能性生物標志物 12
1.4.18　p75NTR作為分離脂肪組織來源干細胞的生物標志物 12
1.4.19　蛋白質表達譜作為干細胞生物標志物 13
1.4.20　StemPrO(r) EZChekTM用于分析人類胚胎干細胞（hESC）
　 生物標志物 13
1.4.21　階段特異性胚胎抗原4（SSEA-4）作為骨髓間充質干細胞
（MSC）的生物標志物 13
1.4.22　自身抗體作為自身免疫性疾病的生物標志物 14
1.5　理想的生物標志物 15
1.6　生物標志物和系統(tǒng)生物學 15
1.7　生物標志物與其他技術及醫(yī)療保健的關系 17
1.7.1　生物標志物和轉化醫(yī)學 17
1.7.2　醫(yī)療保健中使用生物標志物的局限性 18
第2章　用于發(fā)現生物標志物的技術 19
2.1　引言 19
2.2　生物標志物在組織和體液內的檢測 19
2.3　呼吸中的疾病生物標志物 19
2.3.1　揮發(fā)性有機化合物的便攜式呼吸檢測 20
2.3.2　通過感知技術檢測呼吸生物標志物 20
2.3.3　光頻梳光譜檢測呼吸生物標志物 20
2.4　基因組技術 21
2.4.1　基因表達 21
2.4.2　組織微陣列用于生物標志物研究 23
2.5　表觀基因組技術 23
2.6　蛋白質組學技術 25
2.6.1　二維凝膠電泳（2D GE） 26
2.6.2　同位素親和標簽 26
2.6.3　質譜儀 27
2.6.4　液相色譜-MS聯用 31
2.6.5　蛋白質斷層掃描技術 31
2.6.6　蛋白質生物芯片/微陣列和生物標志物 31
2.6.7　實時PCR用于蛋白質生物標志物的定量 32
2.6.8　磁珠用于蛋白質生物標志物的發(fā)現 33
2.6.9　CellCarta(r)蛋白質組學平臺 33
2.6.10　MASStermindTM 33
2.6.11　體液中尋找生物標志物 34
2.6.12　血漿中蛋白質生物標志物發(fā)現的挑戰(zhàn)和對策 34
2.6.13　尿液蛋白質組中的生物標志物 38
2.6.14　體液和組織中的多肽作為疾病生物標志物 38
2.6.15　蛋白質生物標志物的實驗室間的重現性驗證 40
2.6.16　不同組織中相似蛋白質生物標志物的意義 41
2.7　糖組學技術 41
2.8　代謝物組學技術 42
2.8.1　基于MS的試劑盒用于發(fā)現血漿中的代謝生物標志物 42
2.8.2　毛細管電泳用于尿液分析 43
2.8.3　脂質分析 43
2.8.4　代謝物組學在生物標志物鑒定和類型識別中的作用 43
2.8.5　大規(guī)模人類代謝物組學研究中生物標志物的驗證 44
2.9　脂類組學 44
2.10　生物標志物的熒光指示劑 45
2.11　分子成像技術 45
2.11.1　計算機斷層掃描 46
2.11.2　磁共振成像 46
2.11.3　正電子發(fā)射斷層掃描 46
2.11.4　成像生物標志物的優(yōu)點 47
2.11.5　分子成像用于監(jiān)測體內基因表達 47
2.11.6　體內分子成像作為生物標志物 48
2.11.7　分子成像面臨的挑戰(zhàn)和未來的前景 48
2.11.8　臨床實踐中的分子成像 49
2.12　核磁共振 49
2.12.1　化學衍生化提高NMR的生物標志物檢測 50
2.12.2　代謝通量組學 50
2.13　納米生物技術 50
2.13.1　納米材料用于生物標記 51
2.13.2　納米蛋白質組學和生物標志物 53
2.13.3　納米粒子用于分子成像 53
2.13.4　納米粒子用于生物標志物發(fā)現 54
2.13.5　核蛋白納米器件用于癌癥生物標志物的檢測 54
2.13.6　納米生物技術在生物標志物中應用的未來展望 55
2.14　生物信息學 55
2.14.1　生物標志物的工作流程指南 55
2.14.2　微陣列數據分析用于選擇有用的生物標志物 55
2.14.3　生物信息學在蛋白質組學生物標志物發(fā)現中的作用 56
2.14.4　生物信息學在癌癥生物標志物檢測中的作用 56
2.14.5　生物標志物數據庫 57
2.14.6　基因網絡作為生物標志物 57
2.15　生物標志物發(fā)現和發(fā)展中的誤區(qū) 58
第3章　生物標志物與分子診斷 59
3.1　引言 59
3.2　分子診斷技術 59
3.2.1　聚合酶鏈反應 59
3.2.2　PCR-ELISA聯合法 61
3.2.3　非PCR方法 61
3.2.4　轉錄介導的擴增 62
3.2.5　基因表達的快速分析 62
3.2.6　WAVE核苷酸片段分析系統(tǒng) 62
3.2.7　共軛小溝結合物DNA探針 63
3.2.8　滾環(huán)擴增技術 64
3.2.9　環(huán)-環(huán)擴增 65
3.2.10　生物芯片和微陣列 66
3.3　miRNA檢測和表達分析 67
3.3.1　實時PCR用于miRNA基因表達分析 68
3.3.2　利用LNA探討miRNA 68
3.3.3　微陣列用于miRNA基因表達分析 68
第4章　生物標志物用于藥物發(fā)現與開發(fā) 70
4.1　引言 70
4.2　生物標志物技術用于藥物發(fā)現 71
4.2.1　蛋白質組學生物標志物用于藥物發(fā)現 71
4.2.2　化學蛋白質組學 71
4.2.3　轉錄組學用于藥物發(fā)現 72
4.2.4　代謝物組學用于藥物發(fā)現 72
4.3　生物標志物和藥物安全 73
4.3.1　藥物不良反應的生物標志物 73
4.3.2　生物標志物在藥物安全性研究中的應用 74
4.3.3　基因組學技術用于毒理學生物標志物 74
4.3.4　蛋白質組學技術用于毒理學生物標志物 75
4.3.5　代謝組學技術用于毒理學生物標志物 75
4.3.6　集成基因組學和代謝組學數據用于開發(fā)毒性生物標志物 75
4.3.7　基于生物標志物的毒理學研究 76
4.4　生物標志物用于藥物開發(fā) 80
4.4.1　代謝組學/代謝物組學在藥物開發(fā)中的應用 80
4.4.2　藥代動力學/藥效學生物標志物在藥物開發(fā)中的作用 80
4.4.3　分子成像作為生物標志物用于藥物開發(fā) 81
4.4.4　臨床試驗中的生物標志物 84
4.4.5　制藥公司對生物標志物的應用 86
4.4.6　心血管疾病的藥物開發(fā) 87
4.4.7　神經系統(tǒng)疾病的藥物開發(fā) 87
4.4.8　基于生物標志物的藥物開發(fā)的未來展望 88
第5章　醫(yī)療保健中生物標志物的作用 91
5.1　引言 91
5.2　炎癥生物標志物 91
5.3　氧化應激的生物標志物 92
5.3.1　氧化DNA損傷 92
5.3.2　蛋白質作為疾病中氧化應激的生物標志物 92
5.3.3　1,4-二羥基壬烷巰基尿酸 92
5.3.4　代謝性疾病的生物標志物 92
5.4　免疫疾病的生物標志物 97
5.4.1　移植器官衰竭的生物標志物 97
5.4.2　系統(tǒng)性紅斑狼瘡 100
5.5　肌肉骨骼疾病的生物標志物 102
5.5.1　類風濕性關節(jié)炎的生物標志物 102
5.5.2　脊椎關節(jié)炎的生物標志物 102
5.5.3　骨關節(jié)炎的生物標志物 103
5.6　骨質疏松癥的生物標志物 105
5.6.1　雙X線骨密度儀 105
5.6.2　定量CT和MRI骨骼成像 105
5.6.3　骨質疏松癥生物標志物的檢測方法 105
5.6.4　感染性疾病的生物標志物 106
5.6.5　蛋白質組學用于發(fā)現感染生物標志物 108
5.6.6　全身炎癥反應綜合征 109
5.6.7　肺結核 109
5.6.8　病毒感染的生物標志物 111
5.6.9　寄生蟲感染的生物標志物 114
5.7　肝臟疾病的生物標志物 116
5.7.1　肝臟疾病的呼吸生物標志物 116
5.7.2　病毒性乙肝和丙肝的生物標志物 116
5.7.3　肝損傷的生物標志物 117
5.7.4　肝硬化的生物標志物 118
5.7.5　FibroMax 118
5.8　胰腺炎的生物標志物 118
5.9　腎臟疾病的生物標志物 119
5.9.1　胱抑素C作為腎小球濾過率的生物標志物 119
5.9.2　急性腎損傷的蛋白質組學生物標志物 119
5.9.3　狼瘡性腎炎的生物標志物 120
5.9.4　糖尿病腎病的生物標志物 120
5.10　肺部疾病的生物標志物 120
5.10.1　肺部疾病中氧化應激的生物標志物 121
5.10.2　急性呼吸窘迫綜合征存活的生物標志物 122
5.10.3　肺表面活性蛋白作為肺疾病的生物標志物 122
5.10.4　慢性阻塞性肺病的生物標志物 123
5.10.5　哮喘的生物標志物 124
5.10.6　囊性纖維化的生物標志物 127
5.10.7　肺動脈栓塞的生物標志物 128
5.11　婦產科中的生物標志物 128
5.11.1　先兆子癇的生物標志物 128
5.11.2　早產的生物標志物 131
5.11.3　并發(fā)性妊娠中的氧化應激生物標志物 132
5.11.4　經前焦慮癥的生物標志物 132
5.11.5　子宮內膜異位癥的生物標志物 132
5.11.6　母體血液中的胎兒生物標志物 133
5.12　遺傳病的生物標志物 133
5.12.1　唐氏綜合征的生物標志物 133
5.12.2　肌肉營養(yǎng)不良癥的生物標志物 134
5.12.3　苯丙酮尿癥的生物標志物 134
5.12.4　溶酶體貯積癥的生物標志物 135
5.13　衰老的生物標志物 136
5.13.1　在遺傳同質化人群中研究衰老的生物標志物 138
5.13.2　基因作為衰老的生物標志物 138
5.13.3　生物信息學在搜索衰老生物標志物中的作用 139
5.13.4　熱量限制對長壽生物標志物的影響 139
5.14　其他失調的生物標志物 139
5.14.1　炎癥性腸病的生物標志物 139
5.14.2　勃起功能障礙的生物標志物 140
5.14.3　中暑的生物標志物 141
5.14.4　疼痛的生物標志物 141
5.14.5　鼻一氧化氮作為鼻竇炎治療反應的生物標志物 143
5.14.6　多種疾病共有的生物標志物 143
5.15　生物標志物和營養(yǎng) 144
5.15.1　營養(yǎng)流行病學中的生物標志物 144
5.15.2　營養(yǎng)狀況的生物標志物 144
5.15.3　支鏈氨基酸狀態(tài)的生物標志物 145
5.15.4　熱量限制的生物標志物 145
5.15.5　營養(yǎng)不良的生物標志物 145
5.15.6　蛋白質組學生物標志物和營養(yǎng) 145
5.16　人類疾病中基因-環(huán)境相互作用的生物標志物 146
5.17　未來生物標志物在衛(wèi)生保健中的作用 146
5.18　衛(wèi)生保健以外生物標志物的應用 147
5.18.1　應對生物恐怖主義 147
5.18.2　監(jiān)測環(huán)境毒素人體暴露的生物標志物 147
5.18.3　動物保健中生物標志物的應用 148
第6章　癌癥生物標志物 149
6.1　引言 149
6.1.1　理想的癌癥生物標志物 149
6.1.2　癌癥單個和多個生物標志物的對比 150
6.2　癌癥生物標志物的類別 151
6.2.1　miRNA作為癌癥生物標志物 152
6.2.2　癌癥中表觀基因沉默的生物標志物 155
6.2.3　癌癥的免疫生物標志物 155
6.3　癌癥的分子診斷技術 156
6.4　用于檢測癌癥生物標志物的技術 157
6.4.1　基因組學技術用于癌癥生物標志物 157
6.4.2　組織微陣列用于研究癌癥生物標志物 161
6.4.3　癌癥的分子指紋圖譜 162
6.4.4　癌癥中的炎癥生物標志物 163
6.4.5　用于檢測癌癥生物標志物的蛋白質組學技術 163
6.4.6　癌癥的代謝組學生物標志物 171
6.4.7　表位組學用于癌癥的早期檢測 172
6.4.8　DNA甲基化生物標志物的檢測 173
6.4.9　納米生物技術用于癌癥的早期檢測以改善治療 177
6.4.10　相比正常組織癌癥中選擇性表達的生物標志物 177
6.4.11　超聲輻射增強腫瘤生物標志物的釋放 177
6.4.12　癌癥生物標志物的體內成像 178
6.4.13　激肽釋放酶基因家族與癌癥生物標志物 179
6.4.14　血液中的循環(huán)癌細胞作為癌癥生物標志物 180
6.5　癌癥生物標志物的應用 181
6.5.1　使用生物標志物進行癌癥分類 181
6.5.2　使用生物標志物用于癌癥早期檢測 181
6.5.3　生物標志物在癌癥診斷中的應用 182
6.5.4　生物標志物在癌癥的診斷和治療中的應用 183
6.5.5　用于癌癥治療效果評價的生物標志物 184
6.5.6　血管生成生物標志物用于開發(fā)抗血管生成療法 186
6.5.7　癌癥耐藥性的生物標志物 188
6.5.8　放射暴露的生物標志物 189
6.6　生物標志物在腫瘤藥物開發(fā)中的作用 189
6.6.1　腫瘤分子成像作為藥物開發(fā)的指南 190
6.6.2　頭發(fā)中的生物標志物用于評估癌癥治療 191
6.6.3　抗癌藥物的分子靶標作為生物標志物 192
6.6.4　腫瘤學研究中的安全性生物標志物 192
6.6.5　生物標志物在抗癌藥物I期臨床試驗中的作用 192
6.7　依據腫瘤位置/類型的生物標志物 193
6.7.1　膀胱癌的生物標志物 193
6.7.2　腦腫瘤的生物標志物 194
6.7.3　乳腺癌的生物標志物 198
6.7.4　宮頸癌生物標志物 212
6.7.5　胃腸道癌癥生物標志物 214
6.7.6　頭頸部癌 219
6.7.7　白血病的生物標志物 219
6.7.8　肝癌的生物標志物 223
6.7.9　肺癌的生物標志物 224
6.7.10　惡性胸膜間皮瘤 231
6.7.11　黑色素瘤的生物標志物 232
6.7.12　鼻咽癌生物標志物 234
6.7.13　口腔癌的生物標志物 236
6.7.14　卵巢癌的生物標志物 237
6.7.15　胰腺癌的生物標志物 241
6.7.16　前列腺癌 245
6.7.17　腎腫瘤生物標志物 253
6.7.18　甲狀腺癌的生物標志物 255
6.8　NCI對癌癥生物標志物的作用 257
6.8.1　癌癥易感性遺傳標志物項目 257
6.8.2　腫瘤生物標志物鑒定計劃 258
6.8.3　NCI在癌癥生物標志物開發(fā)和驗證中的作用 258
6.9　癌癥生物標志物的未來前景 259
6.9.1　學術機構的癌癥生物標志物研究 259
6.9.2　癌癥生物標志物發(fā)現的未來的前景和挑戰(zhàn) 259
第7章　神經系統(tǒng)疾病生物標志物 261
7.1　引言 261
7.2　神經系統(tǒng)疾病生物標志物的發(fā)現 261
7.2.1　利用蛋白質組學進行CSF生物標志物識別 262
7.2.2　利用脂類組學進行CSF生物標志物識別 263
7.2.3　腦微透析技術用于腦代謝的生物標志物研究 263
7.2.4　血液中的CNS疾病的蛋白質生物標志物的檢測 264
7.2.5　腦成像用于生物標志物的檢測 264
7.3　神經系統(tǒng)疾病生物標志物的數據挖掘 264
7.4　抗體作為神經系統(tǒng)疾病的生物標志物 264
7.5　神經再生的生物標志物 265
7.6　血腦屏障損傷的生物標志物 265
7.7　神經毒性的生物標志物 266
7.7.1　膠質原纖維酸性蛋白作為神經毒性的生物標志物 266
7.7.2　單鏈DNA作為神經元凋亡的生物標志物 266
7.8　神經退行性疾病的生物標志物 267
7.8.1　阿爾茨海默病的生物標志物 267
7.8.2　帕金森病的生物標志物 283
7.8.3　亨廷頓病的生物標志物 286
7.8.4　威爾遜病的生物標志物 287
7.8.5　肌萎縮側索硬化癥的生物標志物 288
7.8.6　HIV-1感染患者中癡呆癥的生物標志物 291
7.8.7　朊病毒疾病的生物標志物 291
7.9　多發(fā)性硬化癥的生物標志物 292
7.9.1　多發(fā)性硬化癥中的抗體 293
7.9.2　T細胞作為多發(fā)性硬化癥的生物標志物 295
7.9.3　凝溶膠蛋白作為多發(fā)性硬化癥的生物標志物 295
7.9.4　多發(fā)性硬化癥患者生物標志物的基因表達分析 296
7.9.5　多發(fā)性硬化癥中血清蛋白質組學模式分析 296
7.9.6　髓鞘再生和修復的生物標志物 296
7.9.7　多發(fā)性硬化癥治療反應的生物標志物 297
7.9.8　多發(fā)性硬化癥生物標志物的結語和未來展望 297
7.10　腦卒中的生物標志物 298
7.10.1　腦內出血的生物標志物 300
7.10.2　缺氧性腦損傷的生物標志物 300
7.10.3　腦利鈉肽作為心源性腦卒中的生物標志物 300
7.10.4　腦乳酸和N-乙酰天冬氨酸作為腦卒中的生物標志物 301
7.10.5　細胞間黏附分子1作為缺血性腦卒中的生物標志物 301
7.10.6　LP-PLA2和CRP作為腦卒中的生物標志物 301
7.10.7　神經絲氨酸蛋白酶抑制劑基因多態(tài)性作為生物標志物 302
7.10.8　NMDA受體作為腦卒中的興奮毒性的生物標志物 302
7.10.9　核小體作為腦卒中的生物標志物 302
7.10.10　PARK7和核苷二磷酸激酶作為腦卒中的生物標志物 303
7.10.11　Visinen樣蛋白1 303
7.10.12　缺血性腦卒中后血液中的基因表達 303
7.10.13　腦卒中生物標志物的未來前景 304
7.11　創(chuàng)傷性腦損傷的生物標志物 304
7.11.1　確定TBI生物標志物的技術手段 305
7.11.2　TBI的生物標志物 307
7.11.3　嬰兒中受TBI損傷的生物標志物 308
7.11.4　創(chuàng)傷性腦損傷（TBI）生物標志物的臨床應用 309
7.12　中樞神經系統(tǒng)（CNS）感染的生物標志物 309
7.12.1　中樞神經系統(tǒng)感染艾滋病毒的生物標志物 310
7.12.2　細菌性腦膜炎的生物標志物 310
7.13　癲癇的生物標志物 310
7.13.1　遺傳癲癇 311
7.13.2　癲癇的生化標志物 311
7.13.3　癲癇的成像生物標志物 312
7.13.4　正常壓力腦積水的生物標志物 312
7.14　視網膜疾病的生物標志物 312
7.14.1　年齡相關性黃斑變性的生物標志物 312
7.15　自閉癥的生物標志物 313
7.16　睡眠障礙的生物標志物 314
7.16.1　白天過度嗜睡的生物標志物 314
7.16.2　阻塞性睡眠呼吸暫停的生物標志物 315
7.16.3　不寧腿綜合征的生物標志物 315
7.17　精神疾病的生物標志物 316
7.17.1　抑郁癥的生物標志物 316
7.17.2　精神病的生物標志物 316
7.17.3　精神分裂癥的生物標志物 317
第8章　心血管疾病的生物標志物 319
8.1　引言 319
8.2　心血管疾病的生物標志物 319
心血管疾病的遺傳生物標志物 321
8.3　鑒定心血管疾病生物標志物的方法 323
8.3.1　蛋白質組學在心血管疾病生物標志物方面的應用 323
8.3.2　唾液中心肌梗死生物標志物的檢測 323
8.3.3　代謝組學技術用于心肌缺血的生物標志物 323
8.3.4　心血管疾病的影像學標志物 324
8.4　心血管疾病的生物標志物的應用 325
8.4.1　缺血性心臟病和心肌梗死的生物標志物 325
8.4.2　充血性心力衰竭的生物標志物 329
8.4.3　動脈粥樣硬化的標志物 332
8.4.4　冠心病危險因素的生物標志物 334
8.4.5　肺動脈高壓的生物標志物 336
8.4.6　心血管疾病的遺傳標志物 337
8.4.7　預測因心血管病死亡的多個生物標志物 341
8.5　生物標志物在管理心血管疾病中的作用 341
8.5.1　生物標志物在心肌梗死診斷中的作用 341
8.5.2　生物標志物在預防心血管疾病中的作用 342
8.5.3　分子特征分析用于心血管疾病的管理 342
8.5.4　C反應蛋白作為響應他汀類藥物治療的生物標志物 343
8.5.5　循環(huán)標志物的作用和心血管功能障礙的炎癥介質 343
8.5.6　管理外周動脈疾病的生物標志物的使用 344
8.5.7　管理高血壓的生物標志物的使用 344
8.5.8　監(jiān)測急性冠狀動脈綜合征的蛋白質標志物的使用 344
8.5.9　監(jiān)測心血管疾病的多個生物標志物的使用 345
8.6　心血管疾病生物標志物的前景 346
8.6.1　心血管生物標志物聯盟 346
8.6.2　研究心血管疾病的生物標志物的系統(tǒng)方法 346
第9章　生物標志物和個體化醫(yī)療 348
9.1　引言 348
9.2　遺傳藥理學 348
9.3　藥物基因組學 350
9.4　藥物蛋白質組學 351
9.5　生物標志物在個性化藥物發(fā)展中的作用 352
9.6　歐盟的生物樣本庫，生物標記和個體化醫(yī)療 352
9.7　表達標記作為診斷/預測工具 353
9.8　生物標志物用來監(jiān)測治療效果 354
9.9　生物標志物為基礎的個體化醫(yī)療用于藥物救援 354
9.10　生物標志物在個體化醫(yī)療的未來角色 355
第10章　監(jiān)管問題 356
10.1　引言 356
10.2　生物效應求證 356
10.2.1　一種有效生物標志物的FDA標準 357
10.2.2　NIST在驗證癌癥標志物中的作用 358
10.2.3　BNP和NT-proBNP作為心臟生物
標志物檢測的質量規(guī)范 358
10.3　FDA對生物標志物在臨床試驗中的觀點 359
10.4　FDA和預測性藥物 361
10.5　生物標志物和FDA的自愿基因組數據提交 361
10.6　成像標志物在核準藥物中的作用 361
10.7　FDA關鍵路徑的計劃和生物標志物的研發(fā) 362
10.7.1　FDA聯合會將遺傳標記鏈接到嚴重不良反應事件 362
10.7.2　腫瘤生物標記驗證項目 363
10.7.3　關鍵性路徑行動計劃 364
10.7.4　從生物標志物驗證試驗到臨床實驗室診斷 366
10.7.5　快速路徑項目 367
10.7.6　迫切需要一個聯邦機構監(jiān)管標志物領域 367
參考文獻 368